Ang22 و آلدوسترون هر دو بیان NADPH اکسیداز را القاء می کنند که آنزیم اصلی در تولید سوپراکسید بافت شریانی است. رادیکال های آزاد در حقیقت به عنوان فعال کننده های التهاب عمل می کنند. استرس های اکسیداتیو نفوذپذیری شریان را تحریک می کنند. و باعث افزایش ترشح واسطه های التهابی مثل پروستاگلاندین ها و فاکتورهای رشد اندوتلیالی شریانی (VCAM-1) ۳ می گردند (۳۱).
Ang2 بیان ملکول های چسبندگی (VCAM- 1) و ملکول چسبندگی داخل سلولی ۱ (ICAM- 1) ۴ و E- سلکتین۵ که در مسیر تولیدات ROS درگیر است را افزایش می دهد. هجوم سلول های التهابی باعث بزرگ شدن دیواره رگ می گردد. که غنی ازNADPH اکسیداز و افزایش استرس های اکسیداتیو موضعی است. در مرحله ی پایانی، مکانیسم های ترمیم بافت به وسیله ی استرس های اکسیداتیو ظاهر می گردد (۳۱).
Ang2 و آلدوسترون باعث افزایش فشار خون و هیپرتروفی[۱۱] و آپوپتوز و فیبروس۲ شریانی می شوند. که نتیجه آن تقسیم سلولی و خروج ماتریکس و کلاژن های اصلی و فیبرونکتین است که با تغییر شریان و افزایش سفتی شریان همراه است (۳۱).
۱-۳- ۴ شکل گیری پلاک ها:
شکل گیری پلاک در منطقه ای دور از استرس های شریان، که تقریبا در شاخه های شریان است اتفاق می افتد. این فرضیه مرتبط با الاستین در این جایگاه و حضور کمپلکسهای کلاژن - پروتوگلیکان است که مسبب حبس LDL است. جدایی پلاک به طور معمول علت سندرم شریان کرونری است (۲۵).
۱-۳-۵ آشفتگی در مکانیسم های حفاظتی:
آشفتگی در شناسایی مکانیسم های حفاظتی ذاتی در اندوتلیوم، دلیل تشکیل ترومبین۳(ماده انعقاد) است (۲۵).
انسداد شریان کرونر، تشکیل لخته خون، جدایی پلاک ها، در ناحیه ای از آترواسکلروزیس، مربوط به ۶۰ تا ۸۰ درصد از موارد سندرم کرونر حاد (ACS)4 است (۲۵). التهاب ، واسطه ی رگ دار شدن۵ و انتقال خون به داخل پلاک ها، به تنهایی با بافت مردگی۶ در مرکز پلاک همراه است که اغلب ایجاد لخته می کند. مکانیسم کلی ایجاد آترواسکلروزیس در شکل۱-۱ آمده است (۲۵).
شکل ۱-۱ : مکانیسم پیشنهادی در وقوع آترواسکلروزیس (۲۵).
۱- ۴ عواملی که خطر بیماری آترواسکلروزیس را افزایش می دهد:
۱-۴-۱ کاهش غلظت [۱۲]HDL- C:
کلسترول خالص (HDL- C) بیشترین نشانه برای آترواسکلروزیس است. مطالعات اپیدمیولوژی نشان داده که سطوح HDL- C پایین ، خطر بیماری CVD را افزایش می دهد. زمانی که (HDL- C) به عنوان یک فاکتور خطر تایید می گردد. خطر باقی مانده مرتبط با عملکرد های لیپوپروتئین های دیگر است (۲۴).
( اینجا فقط تکه ای از متن فایل پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )
۱-۴ -۱ -۱ ژنتیک های HDL:
همه ی شکل های ژنتیکی با HDL- C پایین و apoA- I مرتبط با افزایش خطر بیماری CVD نیست.
اخیرا جهشهایی در ژن ABCA1 در بیماری Tangier با افزایش خطر بیماری قلبی مرتبط نیست. موتاسیون های دیگری در apoA- I که علت پایین HDL- C و apoA- I است مرتبط با CVD زودرس نیست. اخیرا ژن های مرتبط با افزایش درغلظت HDL- C (اندوتلیال لیپاز وCETP[13]) ارتباطی با کاهش خطر بیماری قلبی ندارد (۲۴).
۱-۴-۱-۲ نقش های متفاوتC-HDL:
۱ . آنتی اکسیدان۲
HDL- C از فرم های آسیب رسان LDL OX-در چندین مکانیسم جلوگیری می کند (۲۴).
آنزیم های مختلفی وجود دارد که گلوتاتیون سلنوپراکسیداز و Paraoxonaas1 (PON1) که اکسیداسیون لیپیدها یا تخریب لیپیدهای هیدرو پراکسید را ایجاد می کنند و روی HDL- C حضور دارند را کاهش می دهد (۲۴).
۲ . فعالیت ضد التهابی[۱۴]
آترواسکلروزیس یک بیماری التهابی است. HDL- C از التهاب رگ ها در مسیرهای متفاوت جلوگیری کرده است. HDL-C بیان فاکتور نسخه برداری هسته ای NF- Kb که ملکول های چسبندگی سلولی را فعال و با کمپلکس AI/ABCA1 ماکروفاژی برهم کنش می دهد را تغییر می دهد (۲۴).
مطالعات در شرایط in vitro نشان داده که HDL- C بیان ملکولهای چسبنده اندوتلیال مثل ملکول چسبنده ۱ اندوتلیالی (VCAM- 1) و E- selection را مهار می کند (۲۴).
تاثیر ضدالتهابی دیگر از HDL- C، انتقال اسفنگوزین -۱- فسفات (SIP) [۱۵]یک لیپید میانجی، که فعالیت های ضدالتهابی در غلظت های پایین دارد است (۲۴).
HDL- C دراندوتلیال شریان و ماهیچه ی صاف، بیانIL-8 ۳ و پروتئین جاذب شیمیایی منوسیت (MCP- 1) ۴ تحت وضعیت های التهابی را مهار می کند. بنابراین HDL- C طبیعی ظرفیت مهارLDL اکسیده و پاسخ های التهابی ایجاد شده را دارد. در طول التهاب،HDL- C فعالیت اکسیداتیو و آنزیمی را تغییر و به عنوان یک محافظ عمل می کند (۲۴).
۳ . تولید اکسید نیتریک اندوتلیال رگی (eNO) [۱۶]
HDL- C مشتق شده از کلسترول، با تولید اکسید نیتریک اندوتلیال (eNO) بهبودی در عملکرد اندوتلیال و فعالیت شریان در شرایط in vivo را افزایش می دهد. فعالیت No با اتصال HDL- C به SR- BI، فسفاتیدیل اینوزیتول ۳- کیناز ( PI3K )/AKT در مسیر پیام و فسفریلاسیون در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی (eNOS) را فعال می کند. فعالیت eNOS در پاسخ به HDL- C با AK وابسته به فسفریلاسیون eNOS در سرین ۱۱۷۷است (۲۴).
در بیماران CVD، فعالیت های اندوتلیالی PKCBII ، فسفریلاسیون eNOS وابسته به AKT در سرین ۱۱۷۷را مهار کرده و فسفریلاسیون eNOS در تروئونین ۴۹۵ افزایش داده که فعالیت eNOS را مهار می کند. ظرفیت HDL- C با تغییر بیان eNOS با تولید NO اندوتلیالی تحریک می گردد (۲۴).
۴ . آنتی آپوپتوتیک[۱۷]:
آپوپتوز سلولی در پاسخ به آسیب اندوتلیال است. در این قسمت، HDL- C آپوپتوز حفاظتی القاء شده با ox - LDL با بلوکه کردن مسیر های پیام داخل سلولی درگیر در آپوپتوز درگیر است (۲۴).
HDL- C مهاجرت سلول های شریان و تقسیم و بقاء را افزایش می دهد. و سلول های اجدادی اندوتلیال در سایت های آسیب رسان تجدید می گردد (۲۴).
HDL- C در نمونه های سالم پروتئین BCL- 2 ضدآپوپتوزی در سلول های اندوتلیال تولید کرده و آپوپتوز سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. این تاثیرات HDL- C در بیماری شریان کرونری از دست می رود.
۵ . فعالیت آنتی ترومبوتیک[۱۸] (ضد ایجاد لخته):
HDL- C ممکن است فعالیت ضد لختگی با مهار فاکتور بیانی بافتی و فاکتور x فعال و مهار ترشح پلاسمینوژن فعال داشته باشد.
HDL- C تشکیل thromboxane A2 و فاکتور فعال پلیت سنتاز را مهار می کند. بنابراین اجتماع صفحات کاهش می یابد (۲۴).
۶ . فعالیت ضد آلودگی[۱۹]:
HDL- C فعالیت ضدآلودگی در اتصال و برداشت LPS ۲در حال گردش در صفرا، و تولید اندوتوکسین۳ را مهار کرده و نتیجه ی آن فعالیت ضد آلودگی است. مکانیسم غیرفعال کردن LPS با HDL- C با واسطه ی اتصال مستقیم با apoA- I و کاهش بیان CD14 روی منوسیت ها درگیر است (۲۴).
فعالیت خنثی سازی HDL- C به ApoA- I نسبت داده می شود. ApoA- I پاسخ های تحریک شده با LPS را کاهش داده و گسترش آترواسکلروزیس را مهار می کند در شکل (۱-۳) خلاصه ای از نقش های HDL-C بیان شده است (۲۴).
شکل ۱-۲ : خلاصه ای از فعالیت های HDL- C
۱-۴-۲ افزایش فشار خون: Blood pressre (BP)
فشار خون اصلی ترین فاکتور خطر در افزایش بیماری قلبی و کلیوی و پرکاری تیروئیدی است. چندین ژن درگیر در تنظیم فشار خون مشخص شده که در بیماری قلبی درگیر بوده اند. فشار خون بالای mmHg90/140 یک فاکتور خطر برای افزایش بیماری قلبی و مرگ و میراست (۲۶).
افزایش فشار خون در جمعیت در نتیجه چاقی، تاریخچه خانوادگی، مصرف بالای نمک، پیری، سیگار کشیدن، مصرف الکل، و استرس است. گسترش فشار خون می تواند تغییرات مضر در ساختار و عملکرد قلب، شامل بزرگ شدن بطن چپ و ناتوانی بطن چپ را پیش ببرد (۲۶).
۱-۴-۲-۱ سیستم های درگیر در فشار خون:
سیستم RAAS در تنظیم فشارخون شرکت دارد. هاپلوتیپ های موجود در ژن AGT، مرتبط با تفاوت هایی در فشارخون و افزایش فشارخون است (۲۶).
آنژیوتانسین ۲ ایجاد شده در سیستم RAAS باعث آزاد شدن آلدوسترون از غده فوق کلیه شده که آلدوسترون روی کلیه ها عمل کرده و بازجذب سدیم را افزایش می دهد که تنگی عروق و بیماری قلبی را در پی دارد. به غیر از این سیستم، سیستم KKS در تنظیم BP نقش دارد. کالیکرین ۱ (KLK) [۲۰]یک پپتید شریانی است که می تواند BP را پایین آورد (۲۶).
KKS، RAAS،ACE ۲ و آنزیم متابولیزه کننده برادی کینین در این ارتباط هستند.
کینین ها مهارکننده فشارخون شریانی و تحریک کننده نفوذپذیری به آب و بازجذب سدیم است (۲۶).
۱-۴-۳ سیگار کشیدن:
سیگار کشیدن یکی دیگر از فاکتورهای خطر بیماری آترواسکلروزیس است و باعث آشفتگی در بیان ژن ها می گردد (۹۱).
۱-۴-۴ ژنتیک و آترواسکلروزیس:
۱-۴-۴-۱ ژنتیک Dyslipidemia:
واریانت هایی[۲۱] در LDL و HDL و لیپوپروتئین ها مرتبط با آترواسکلروزیس است. در این ارتباط، افزایش کلسترول خانوادگی یک بیماری اتوزومی غالب است که موتاسیون هایی۲ در رسپتور LDL دارند. از دست رفتن عملکرد یا کاهش رسپتور LDL در هپاتوسیت ها،۳ که نتیجه آن کاهش پاکسازی LDL پلاسمایی و افزایش سطوح LDL در نمونه های هتروزیگوت۴ و هموزیگوت۵ نشان داده، که افزایش بیماری آترواسکلروزیس قبل از سن ۲۰ سالگی را در پی دارد (۲۱).
۱-۴-۴-۲ پلی مورفیسم های ژنتیکی در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی:
NO یک سست کننده ماهیچهی صاف و مهارکنندهی چسبندگی سلول و تراکم پلاک ها است. شمار پلی مورفیسم های تعیین شده در ژن eNOS بیشتر است. دو تا تکرارهای نوکلئوتیدی (VNTRs)[22] در اینترون ۴ و ۱۳ در ارتباط با قلب آزمایش شده است. VNTR اینترون ۴ با حضور هر دو ۴ (آلل کوچک) یا ۵ (آلل اصلی) کپی هایی از یک تکرار bp27 است که یک کاهش در سطوح پلاسمایی NO در هموزیگوت های آلل کوچکتر را نشان می دهد. در اینترون ۱۳، کپی هایی بین ۱۷ تا ۴۴ از یک تکرار CA گزارش شده است. و حضور تکرارهای کمتر از ۳۸ مرتبط با افزایش ۲/۲ برابر خطر CAD است (۲۱).
