برای ساخت پایه پماد
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))
در کنترل آزادسازی دارو
یکی از آسانترین راه‌ها، دسته بندی آنها به دودسته طبیعی و مصنوعی است. از آنجا که زیست‌تخریب‌پذیر بودن پلیمرها، یکی از فاکتورهای اساسی به‌کارگیری آنها در سیستم‌های تحویل دارو است، در تقسیم‌بندی دیگر آنها را به دو دسته زیست‌تخریب‌پذیر [۴] و غیرزیست‌تخریب‌پذیر[۵] تقسیم میکنند. هیدروفیل بودن یا هیدروفوب بودن پلیمرها، مبنای دیگر تقسیم‌بندی آنهاست ]۱[.
۱-۴-۱٫ پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر
در سیستم‌های تحت کنترل نفوذ، پلیمر فقط نقش یک حامل را داشته و بعد از اتمام زمان عملکرد سیستم، به‌همان صورت اولیه باقی می‌ماند. گاهی اوقات لازم می‌شود تا با گذشت زمان، پلیمر نیز تخریب شود. عمده کاربرد این مسئله در سیستم‌های کاشتنی است. در این سیستم‌ها، دستگاه موردنظر با عمل جراحی توسط پزشک در محل مربوطه قرار داده‌می‌شود. با گذشت زمان، عامل فعال (دارو) در بدن شخص آزاد می‌گردد که این آزاد شدن در نتیجه تجزیه پلیمر بکاررفته در سیستم است. بعد از پایان دوره، دیگر نیازی به عمل جراحی مجدد برای برداشتن سیستم نخواهد‌بود، زیرا درمدت عملکرد سیستم مزبور، پلیمر بطور کامل تجزیه شده‌است. پلیمرهایی که در چنین سیستم‌هایی بکار می‌روند. تحت عنوان” پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر” مطرح میشوند که شاخه وسیعی را در زمینه سیستم‌های کنترلی انتقال دارو تشکیل می‌دهند. چرا که دیگر مشکل انباشته شدن ذرات و خارج سازی آن از بدن را نخواهیم داشت]۱[. عامل فعال (دارو) در این نوع دستگاه‌ها، بطور فیزیکی در پلیمر تثبیت می‌شود و فقط توسط تخریب پلیمر آزاد می‌گردد.
۱-۵٫تخریب[۶] پلیمر
تخریب پلیمر همان بریدگی زنجیرهای پلیمری و تبدیل به الیگومرها و مونومرها است. تخریب پلیمر معمولاً یک نقش بسیار مهم در رهایی دارو بازی می‌کند. پلی استرها تخریب میشوند توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر که فرایندی اسیدی و براساس اتوکاتالیزوری است، نظم فضایی نیز می‌توانند تخریب پلیمر را تحت تأثیر قرار دهند.
خواص پلیمر مثل وزن مولکولی، کریستالینیتی و دمای انتقال شیشه‌ای نرخ تخریب پلیمر را کنترل میکنند، همچنین مطالعات نشان می‌دهند که انتخاب شرایط انحلال، خواص فیزیکی - شیمیایی می‌توانند فرایند تخریب را تحت تأثیر قرار دهند.
پلی‌استرهای آلیفاتیک (چربی‌دار) مانند پلی (لاتیکاسید) و کوپلیمرهای آن با اسید گلایکولیک علاقه قابل توجهی برای فرمول‌بندی‌های رهایی کنترل‌شده، به علت زیست‌تخریب‌پذیری و زیست‌سازگاری این پلیمرهای سنتزی که توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر به اسید لاکتیک و اسید گلایکولیک تخریب میشوند،کسب کردند ]۶[.
سرعت تخریب پلیمر به شدت وابسته به نوع گروه‌های عاملی (اصلی) ترکیب آن است. بیشترین نوع پیوندهای واکنش پذیر اسیدکربوکسیلیک انیدریدها، گروه های استری کتال و ارتو هستند.
بهرحال تنها نوع پیوند تعیین کننده سرعت تجزیه‌پذیری پلیمر نیست. نوع مونومرها، کوپلیمریزاسیون، گروه‌های مجاور و PH می‌تواند حاکی از تغییر دادن نرخ‌های آبکافت (هیدرولیز) باشد.
۱-۶٫ فرسایش[۷] پلیمر
پلیمرهای زیست فرسایش‌پذیر به‌طور وسیعی استفاده میشوند به‌عنوان حامل برای رهایش دارو و همچنین داربست‌هایی برای مهندسی بافت، توانایی مدل و پیش بینی رفتار فرسایش می‌تواند طراحی منطقی و بهینه‌سازی بیومتریال‌ها برای کاربردهای متنوع زیست پزشکی در محیط زنده تهیه نماید. فرایند فرسایش پلیمر در (شکل۱-۳) آورده شده است.
شکل۱-۳ : فرایند فرسایش پلیمر که ترکیبی از تخریب، انحلال و انتشار است ]۷٫[
تخریب منسوب می‌شود به واقعه بریدگی زنجیر که درمورد پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر تقریباً همیشه بعلت هیدرولیز (تجزیه بوسیلۀ آب) است. الیگومرها و مونومرهای ناشی از تخریب اغلب در آب نسبت به زنجیرهای اصلی پلیمر بیشتر انحلال‌ناپذیرند.
در پلیمرهای نیمه کریستالی، پیوندها در نواحی آمورف نسبت به ناحیه کریستالی براحتی شکسته میشوند و باعث جنبش زنجیرهای کوتاهتر در نواحی آمورف می‌شود که ممکن باعث توسعه کریستاله‌شدن در طول مسیر تخریب شود. در بعضی موارد محصولات هیدرولیزی پلیمر، شامل مونومرهای اسیدی است و واکنش هیدرولیز را تسریع میکنند و معادلات سرعت را پیچیده می‌کند.
طول زنجیر در مراحل نفوذ و انحلال مهم، همچنین انحلال پذیری و ضریب پخش در پلیمرها می‌تواند وابسته به وزن مولکولی باشد. انحلال‌پذیری، ضریب پخش و نرخ های واکنش وابسته به دما و PH نیز می‌توانند باشند. علاوه براین فرسایش پلیمر می‌تواند روی تورم پلیمر، آرایش منفذ و بسیاری از فاکتورهای دیگر تأثیر بگذارد.
درنهایت فرسایش، فرایند اتلاف مواد از حجم و یا سطح پلیمر و چنین موادی شاید مونومرها، الیگومرها، بخش‌هایی از ساختمان پلیمر یا حتی بخش‌هایی از توده پلیمر باشد.
۱-۶-۱٫فرسایش سطحی و حجمی
برای پلیمرهای تخریب پذیر ۲ مکانیسم متفاوت فرسایش پیشنهاد شده‌است :
۱- فرسایش ناهمگن یا سطحی، ۲- فرسایش حجمی یا همگن، قاعده‌های این دو مکانیسم در شکل (۱-۴) توضیح داده‌شده‌است .
شکل۱-۴ : توضیح شماتیک کلی فرسایش سطحی و حجمی]۸[.
درمورد ماتریس‌های پلیمری با فرسایش سطحی، تخریب پلیمر سریعتر نسبت به نفوذ آب به درون حجم پلیمر، بنابراین اساساً تخریب از اقصی نقاط لایه‌های بیرونی پلیمر رخ می‌دهد و فرسایش تنها در سطح و نه در قسمت های درونی ماتریس می‌باشد(فرایند ناهمگن).
در فرسایش حجمی بارگیری آب توسط سیستم بسیار سریعتر از تخریب پلیمر است. بنابراین سیستم یکپارچه سریعتر آبدار می‌شود و زنجیرهای پلیمر جدا می‌شود و فرسایش محدود به سطح پلیمر نمی‌شود (فرایند همگن).
به‌عنوان قانون اساسی، پلیمرهایی که ساخته میشوند از گروه‌های اصلی بسیار واکنش‌پذیر متمایل هستند بیشتر به تخریب برای فرسایش سطحی( مثال: پلی‌انیدریدها) و درنتیجه پلیمر شامل گروه‌های عاملی کمتر واکنش پذیر، متمایل به فرسایش حجمی هستند (مثال: پلی‌استرها).
۱-۶-۲٫طبقه‌بندی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی
دسته‌بندی اصلی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی در شکل (۱-۵) نشان داده شده است.
شکل۱-۵ : ساختار شیمیایی پلیمرهای زیست فرسایش پذیر سنتزی]۷[.
سه نوع از پلیمرها که به‌طور وسیع مورد مطالعه قرار گرفتند بعنوان حامل‌های دارو و بیشترین مدل‌های ویژه تخریب را ایجاد میکنند. شامل: پلی‌استرها، پلی‌ارتواسترها و پلی‌انیدریدها می‌باشد همانطور که در شکل ۱-۵ آورده شد.
۱-۶-۲-۱٫پلی‌استرها
پلی‌استرها پلیمرهای فرسایش حجمی با تخریب کاتالیزورشده با اسید هستند. حقیقت مفروض آن است که محصولات تخریب آنها مونومرهای اسیدی است و آنها متمایل به تأثیرات خودکاتالیستی هستند. سه تا پلی‌استر بسیار معمول شامل : [۸]PGA( پلی گلایکولیک اسید)، PLA[9]( پلی لاکتیک اسید) و [۱۰]PCL( پلی ɛ- کاپرولاکتان) که پلی گلایکولیک‌اسید کمترین آبگریزی و بیشترین وسریعترین هیدرولیز را دارد ، همچنین درجۀ کریستالینیتی بالا نیز دارد. پلی کاپرولاکتون نسبت به دوتای دیگر آهسته‌تر تخریب می‌شود]۹[.
۱-۶-۲-۲٫پلی ارتواسترها
شبیه پلی‌استرها توسط هیدرولیز کاتالیزورشدۀ اسید که وابسته به نرخ‌های نسبی نفوذ آب درون پلیمر تخریب میشوند. پلی ارتواسترها می‌توانند هردو فرسایش سطحی و حجمی را تحمل کنند. تحت بعضی شرایط پلی ارتواسترها می‌توانند همچنین رفتار تخریب خودکاتالیستی را نمایش دهند]۱۰[.
۱-۶-۲-۳٫پلی‌انیدریدها
در مقایسه با پلی‌استرها، فرسایش سطحی دارند که اساساً بعلت آبگریزی آنها است و تا زمانی که سطح فرسوده می‌شود از نفوذ آب به درون حجم ماده جلوگیری می‌کند]۱۱[.
پلی‌انیدریدها هیدرولیز کاتالیزور شده دارند. بعضی مثال‌های مونومرها که برای پلی‌انیدریدها استفاده میشوند: بیومتریال‌های شامل گروه‌های آلیفاتیک(چربی دار) مثل سباسیک اسید ([۱۱]SA) و شامل گروه‌های آروماتیک مانند: ۱و۳ بیس (P-کربوکسی فنوکسی) پروپن [۱۲]CPP، …
۱-۶-۱-۴٫دیگر پلیمرهای زیست فرسایش‌پذیر
در حالیکه تنوع بسیار زیادی از پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر دیگر مانند پلی‌فسفازین و پلی‌آمیدها وجود دارد. برای آنها مدل‌های تخریب بسیار کم مستقیماً کاربردی می‌شود، شاید بدلیل هیدرولیز آهسته این دسته از پلیمرها باشد]۸[.
۱-۷٫هدف از پژوهش
اگرچه مدل‌سازی رهایش دارو در کارهای گوناگون انجام پذیرفته‌است که در فصل دوم به آن پرداخته می‌شود، ولی به‌علت تنوع پلیمرها و نیز رفتار پیچیده آنها، تحقیقات در این زمینه همچنان بصورت گسترده‌ای در حال توسعه می‌باشد. ازآن‌جاییکه پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر پس از تجزیه به مواد موجود در بدن انسان تبدیل میشوند، بیشتر مورد استفاده قرار می‌‌گیرند چرا که بعد از پایان رهایش دارو نیازی به عمل جراحی برای خارج کردن این پلیمرها از بدن نیست. فهم مکانیسم، مدل‌سازی و مطالعات رهایش دارو از هموپلیمرها، کوپلیمرها و مخلوطی از این خانوادۀ پلی‌استرها مرکز توجه این پژوهش است.
دراین پژوهش به مدل‌سازی رهایش دارو از همو و کوپلیمر زیست‌تخریب‌پذیر به‌صورت خالص با دارو و درنهایت مخلوط این دو با دارو پرداخته شده است تا تفاوت‌ها مشخص گردد. سعی شده در مدل پیشنهادی از معادلاتی که بیانگر تخریب‌پلیمر است استفاده گردیده تا توانایی پیشگویی تخریب‌پلیمر را نیز دارا باشد. همچنین داروی مورد استفاده پاکلیتاکسل[۱۳] می باشد که دارویی بسیار مهم برای شیمی درمانی است. از آن‌جاییکه که این دارو در خلال ۳ساعت هر سه هفته یکبار تجویز می‌شود بنابراین نیاز است از سیستم‌های کنترل‌شده استفاده گردد.
لذا هدف از انجام این پژوهش دستیابی به مدلی قابل پیش‌بینی جهت رهایش کنترل‌شده داروی پاکلیتاکسل می‌باشد، به این ترتیب که این مدل پاسخگوی میزان رهایش داروی پاکلیتاکسل در هر زمان باشد.
۱-۸٫ساختار کلی پایان‌نامه
در این پایان نامه ابتدا در فصل دوم سابقه موضوع پژوهش مورد بررسی قرار میگیرد و تحقیقات انجام شده در زمینه مدل‌سازی به روش‌های گوناگون و عوامل مؤثر بر آنها مخصوصاً در سالهای اخیر را مرور و نتایج عمدهای که در هر یک از این تحقیقات موردتوجه قرار گرفته است را بیان خواهیم کرد. فصل سوم، به بررسی مواد و روش آزمایشگاهی مورد نیاز برای تعین داده‌های تجربی موردنیاز می‌پردازد. در فصل چهارم مدل پیشنهادی به تفصیل همراه با شرایط مرزی و اولیه و حل عددی ارائه خواهد شد. فصل پنجم به تحلیل نمودارهای بدست آمده از روش پیشنهادی اختصاص دارد و در آخر، فصل ششم به یک جمعبندی کلی از مطالب بحث شده و ارائه پارهای از پیشنهادات اختصاص یافته است.
فصل دوم:
پیشینه تحقیق
۲-۱٫ مدل‌سازی ریاضی
مدل‌سازی ریاضی رهایش دارو توسط پروفسور هیگوچی[۱۴] در سال ۱۹۶۱ انجام گردید]۱۳،۱۲[. مدل‌های بیشماری پس از آن پیشنهاد شده که شامل مدل‌های تجربی/ نیمه‌تجربی[۱۵] و نظریه‌های ماشینی‌نگری[۱۶] است. مدل‌های تجربی/ نیمه‌تجربی صرفاً توصیف‌های ریاضی هستند و براساس پدیده‌های فیزیکی – شیمیایی یا بیولوژیکی نیستند. بهرحال، آنها ممکن است برای مثال، در توصیف مراحل مختلف رهایی دارو مفید باشند.
نظریه‌های ماشینی‌نگری براساس پدیده‌های طبیعی هستند. مثل نفوذ، ازهم پاشیدگی، تورم، فرسایش، رسوب و یا تخریب، این نوع مدل‌ها برای تعیین پارامترهای ویژۀ سیستم و بینش عمیق‌تر درون مکانیسم‌های اصولی رهایش دارو مناسب می‌باشند. مدل‌های ماشینی‌نگری که توصیف میکنند رهایی دارو را، اغلب بر اساس ضریب نفوذ و توسط قانون فیک توضیح داده میشوند. بعضی مدل‌ها استفاده میکنند از ضریب ثابت مؤثر نفوذ، درحالیکه در دیگر مدل‌ها ضریب مؤثر نفوذ یک تابع از پارامترهای دیگر است که شامل فرایندهای تجزیه است]۴[.
۲-۲٫ تئوری‌های واقع بینانه ماشینی‌نگری[۱۷]
